Unter den ehelichen Kindern Kaiser Friedrichs II. ist Margarete die einzige Tochter. Sie hatte weder Glück noch Stern, ihr trauriges und entehrtes Leben ist ein dunkler Klang im Untergang und Ende der Staufer.
Ihre Mutter ist Isabella von England, die dritte Gemahlin des Kaisers. Friedrich hatte sehnlich einen Sohn erwartet, doch im zweiten Jahr der Ehe 1236 wurde Margarete geboren.
Sie wurde zum Spielball im Kampf zwischen dem Kaiser und Papst Innozenz IV. Ihr Vater verlobte die Zweijährige 1237 mit Hermann II. Landgrafen von Thüringen (1222—1241), dem Sohn Ludwigs IV. von Thüringen, dem Neffen und Mündel Heinrich Raspes, dem späteren Gegenkönig Friedrichs II., obwohl der 15jährige Hermann bereits mit Helene, der Tochter Ottos von Braunschweig verlobt war.
Heinrich Raspe, damals noch ein Anhänger des Kaisers, hatte in Thüringen die Macht an sich gerissen, der Kaiser wollte ihn durch die Verbindung seiner Tochter mit Heinrichs Neffen und Mündel enger an sich binden. Als Heinrich Raspe zum Papst übertrat, löste der Kaiser 1246 die Verlobung mit Hermann und verlobte Margarete mit dem Markgrafen Albrecht von Meißen (1240—1315), weil er dessen Vater Heinrich den Erlauchten von Meißen (1215/ 1216—1288) an seiner Seite halten wollte. Die Vermählung fand 1254 oder 1255 statt. Anläßlich der Verlobung hatte der Papst Heinrich den Erlauchten von Meißen gewarnt, er möge seine Nachkommen nicht durch das entweihte, frevelhafte Blut des Kaisers beflecken (»inficere sanguine scelerato«). Der Papst hätte besser getan, dem Kaiser die Vermählung seiner Tochter mit dem Markgrafen von Meißen abzuraten.
Das Carmen satiricum des Nikolaus von Bibra nennt Margarete schön, makellos und fruchtbar.
Aus der Ehe gingen zwei Töchter und die Söhne Friedrich, Heinrich und Diezmann hervor.
Durch das außereheliche Verhältnis Albrechts von Meißen mit Kunigunde von Eisenberg steigerte sich die Abneigung gegen seine Frau zu Widerwillen. Er veranlaßte einen Diener, einen Eseltreiber, der täglich das Holz auf die Wartburg brachte, nachts als Teufel verkleidet in das Schlafgemach Margaretes einzudringen und sie zu erwürgen. Der Diener zögerte, den schändlichen Plan auszuführen, und als er sich auf das Drängen seines Herrn dennoch dazu anschickte, erbat er von Margarete Gnade und eröffnete ihr die Gefahr, in welcher sie schwebe und der sie sich nur durch die Flucht entziehen könne. Sie entschloß sich dazu, ging aber zuvor noch einmal zu ihren Kindern, um von ihnen Abschied zu nehmen. Der Schmerz bewegte sie so heftig, daß sie Friedrich küssend in die Wange biß. Er bekam den Beinamen »mit der gebissenen Wange«. (Hölderlin gedenkt seiner in einem Gedicht.)
Margarete, der Diener und zwei getreue Frauen ließen sich an Stricken von der Wartburg herab und entkamen. Margarete wanderte ohne Hilfe, von Angst und Sorge getrieben durch das Land, bis der Abt von Fulda sie aufnahm und nach Frankfurt bringen ließ. Im Angedenken an Margaretes kaiserlichen Vater behielten die Bürger die unglückliche Frau bis zu ihrem Tod im Jahr 1270. Der Erzbischof von Mainz ließ sie feierlich bestatten.
Albrecht von Meißen ging in die Geschichte unter dem Namen des Entarteten ein.
Margaretes Sohn Friedrich der Freidige (Tapfere) »mit der gebissenen Wange« wurde nach der Hinrichtung Konradins 1268 von den lombardischen Gibellinen aufgefordert, als Enkel Kaiser Friedrichs II. seine Ansprüche gegen Karl von Anjou geltend zu machen. Friedrich der Freidige war aber damals erst ein elfjähriger Knabe, dem dasselbe Schicksal drohte wie Konradin. Als Nachfolger des Vaters wurde er Markgraf von Meißen und Landgraf von Thüringen. Er war ein nüchterner und zielstrebiger Mann und muß sehr fromm gewesen sein. Von der Aufführung eines Mysterienspiels von den zehn Jungfrauen wurde er so ergriffen, daß er einen Schlaganfall erlitt, an dessen Folgen er 1323 im Alter von 66 Jahren starb.